A vér alakos elemei a vérképzésnek nevezett soklépcsős sejtosztódási és sejtérési folyamat végtermékei. A vérképzést szemléltető piramis (1. ábra) csúcsán valamennyi alakos elem közös előalakja, az un. multipotenciális őssejt helyezkedik el. Alakját és méretét tekintve a lymphocytákhoz hasonlít, immunológiai (felszíni) markerei egyelőre nem ismeretesek. Emberben valószínűleg mindössze néhány ezer multipotenciális őssejt fordul elő. Nagy részük nyugalmi (Go) fázisban van és egyidejűleg csak néhány klón tartja fenn az intravascularis sejtkészletet. őssejtek jelenlétét a csontvelőben, vagy a perifériás vérben úgy lehet kimutatni, hogy a vizsgált egyén csontvelő, vagy vérmintáját beadják egy saját vérképzéssel nem rendelkező állatba. Ha őssejtek jelen vannak a beadott mintában, a recipiens állat lépében néhány nap múlva sejtfejlődési koloniák jelennek meg. (Letalisan besugárzott egerek vérképzését 10 - 50 multipotenciális őssejt normalizálni képes). Amikor egy őssejt a mitozis G1 fázisába lép, a különféle növekedést, osztódást és érést serkentő faktorok hatására megindul a sokszorozódás és differenciálódás. Első lépésben a myeloid és lymphoid irányú szétválás történik meg, kialakulnak az un. CFU-GEMM és CFU-L elősejtek (1. ábra). A "CFU" colony forming unit-ot, a "GEMM" a granulocyta, erythrocyta, monocyta és megakaryocyta fejlődési sorok még közös elősejtjét, az "L" a közös lymphoid prekurzort jelzi. Ezek az un. pluripotenciális, már részlegesen elkötelezett őssejtek is képesek önálló koloniák kialakítására. A kolóniák vagy csak myeloid (CFU-GEMM), vagy csak lymphoid (CFU-L) fejlődési elemeket tartalmaznak. A CFU-GEMM további érése nyomán kialakulnak a már egyetlen irányban továbbfejlődő, elkötelezett előalakok (1. ábra). Jelzésük továbbra is CFU, mert képesek kolóniák létrehozására. A BFU-E (burst forming unit-E) előalak homogén erythroid kolóniát képez. A CFU-GM kolóniája neutrophil granulocyta és monocyta fejlődési sort, a CFU-Meg kolónia thrombocytaképző megakaryoid sejteket, a CFU-Eo kolónia eosinophil és végül a CFU-Bas kolónia basophil granulocyták megfelelő előalakjait tartalmazza. A végül neutrophil, eosinophil, vagy basophil granulációjú polymorphonuclearis granulocyták fejlődése tehát már ebben a korai fázisban szétválik. A CFU-L-ből kialakul a pre-B, pre-T és a pre- NK (natural killer) lymphoblast.
A szokványos festési eljárással (May-Grünwald-Giemsa) ekkor még nem különíthetők el egymástól az elkötelezett kolóniaképző elősejtek. Ez csak a következő lépcsőben lehetséges: a BFU-E-ből kialakul a proerythroblast (CFU-E), a CFU-GM-ből a myeloblast (CFU-G) és a monoblast (CFU-M) és a CFU-Meg-ból a megakaryocyta. Ezeket szükséges és általában lehetséges is egymástól, valamint a lymphoid előalakoktól megkülönböztetni. Az felismerés módját a következő fejezetek részletesen tárgyalják.
A magzati élet kb. 7. hónapjától a vérképzés helye a csontvelő. A hemopoietikus sejtek környezetét a szivacsszerű szerkezetű csontvelői stroma nyújtja, melyet endothelsejtek, fibroblasok, reticularis sejtek, zsírsejtek és macrophagok alkotnak. Az éretlen vérsejtelőalakok idő előtti kiáramlását a csontvelőben előforduló adhezív fehérjék, pl. fibronektin, laminin, von Willebrand faktor, stb. akadályozzák meg. Az előalakok specifikus sejtfelszíni receptoraihoz kötődnek (és ezzel mintegy kitapasztják a sejteket) a stroma sinusoidjainak felszínéhez. A sejtérés együttjár az adhezív fehérjékre specifikus receptorok eltűnésével és az adhézió megszűnésével. Ekkor az érett sejtek elhagyják a csontvelőt és belépnek a keringő vérbe.
A vérképzést különféle növekedési faktorok, cytokinek szabályozzák, fő forrásuk maguk az érett vérsejtek. Cytokineket termelnek vascularis endothelsejtek, macrophagok és fibroblastok is. A cytokinek kapcsolódása a vérsejtelőalakok specifikus receptoraihoz aktiválja a megfelelő intracelluláris hírvivő mechanizmusokat, melynek nyomán megindul az osztódás és differenciálódás. Kolónia stimuláló faktoroknak (CSF) hívjuk azokat a cytokineket, melyek a myeloid sorokat (erythroid, mindháromféle granulocyta, monocyta és thrombocyta) és lymphokineknek, melyek a lymphoblastok további érését stimulálják. Interleukinnak akkor nevezünk egy cytokint, ha aminósav összetételét megismertük. Jelenleg több mint 10 féle interleukint tartunk számon. Funkciójuk alapján idesorolunk néhány más hormont is (pl. tumor necrosis faktor, interferon).
A myeloid érést szabályozó kolónia stimuláló faktorok (CSF) savanyú glycoproteinek, molekulasúlyuk 14 000-45 000 dalton közé esik. Génjeik bázisösszetétele és aminósavsequenciájuk ismert. A közös myeloid őssejt (CFU-GEMM) osztódását és érését az interleukin 3 (IL-3) és az un. GM-CSF szabályozza (2. ábra). Az IL-3, a GM-CSF valamint egy harmadik cytokin, a G-CSF génje egyaránt az 5. kromoszómán, egymáshoz közel helyezkedik el. Az IL-3 és a GM-CSF hatása aspecifikus, kiterjed a legkorábbi erythroid, megakaryoid, granulocytoid és monocytoid CFU-ra egyaránt. A G-CSF, az M-CSF és az erythropoietin rendre a myeloblastra, monoblastra és proerythroblastra, valamint a megfelelő ezeknél érettebb fejlődési alakokra hat (2. ábra). Az eosinophil és a basophil granulocyták érését mindvégig az IL-3 és a GM-CSF serkenti. A thrombocytaképzést a thrombopoietin (TP) szabályozza.
Az erythropoietint a vese peritubuláris endothelsejtjei termelik, elválasztásának legfontosabb ingere a hypoxia. Molekulasúlya 34 000 dalton, génjének bázisösszetétele ismert. Legerősebben a CFU-E-re (proerythroblast) hat, de serkenti a korábbi (BFU-E) és a későbbi erythroid alakok érését is.
A lymphocyták osztódását és differenciálódását a lymphokinek szabályozzák. A lymphokinek szerepet játszanak emellett a specifikus immunválasz, valamint a gyulladás helyi és szisztémás reakcióinak kialakulásában is. Az alábbiakban csak a vérképzésre gyakorolt hatásaikat foglaljuk össze.
Macrophagokból, aktivált lymphocytákból és az érfal endothelsejtjeiből szabadul fel. Serkenti a T-lymphocyták és a macrophagok érését, neutrophiliát, valamint GM-CSF és G-CSF felszabadulást vált ki.
Bakteriális endotoxinok toxikus hatásainak egyik mediátora. Aktiválja a neutrophil granulocytákat, ez bizonyos körülmények között tumorszövet elhalást idéz elő. (Ennek felismerése vezetett a TNF felfedezéséhez). TNF ellenes specifikus antitesttel megelőzhető a lokalis Shwartzman-reakció, valamint az endotoxin-shock.
Másik neve T-sejt növekedési faktor. IL-2 receptor azonban a NK- és a B-lymphocyákon is kimutatható.
Az IL-3-at a lymphokinek között is számontartják, mert a multipotenciális őssejten kifejtett hatással a lymphoid érésre is hat. Befolyásolja a mastocyták érését is.
Chemotaktikus hatású neutrophil granulocytákon, aktiválja e sejtek O2-dependens killing (baktériumölő) mechanizmusát. Elősegíti a neutrophil granulocyták adhezív fehérjéinek felszíni expresszióját.
Hozzájárul a lymphocyták felszíni antigenszerkezetének (pl. DR) kialakulásához, aktiválja az endothelsejteket és a macrophagokat, antivirális hatást is kifejt.
A 7. magzati hónaptól kezdve egyre inkább a csontvelő a vérképzés fő helye. A csöves csontok gyors hossznövekedésével egyidejűleg a hemopoietikusan aktív csontvelő fokozatosan eltűnik a distalis epiphysisekből és diaphysisekből. A 20. életév táján a vérképzés a csigolyákban, a medencecsontban, a sternumban és a bordákban zajlik. Egy 70 kg-os felnőtt szervezetben az aktív csontvelő össztömege kb. 700 gramm.
Ábraszövegek:
1. ábra
A vérsejtek családfája. CFU: kolóniaképző őssejt; CFU-GEMM: granulocyta, erythrocyta, monocyta és megakaryocyta fejlődés közös őssejtje; CFU-L: közös lymphoid őssejt; BFU-E (burst forming unit): a legkorábbi, igen gyorsan proliferáló erythrocya előalak; CFU-MEG: megakaryoid őssejt; CFU-GM: a neutrophil granulocyta és a monocyta közös őssejtje; CFU-EO: az eosinophil granulocyták közös őssejtje; CFU-BAS: a basophil granulocyták őssejtje; Pre-B: a B-lymphocyták őssejtje; Pre-T: a T-lymphocyták őssejtje; Pre-NK: a natural killer lymphocyták őssejtje; CFU-E: proerythroblast; CFU-G: myeloblast; CFU-M: monoblast.
2.ábra
A cytokinek hatásának helyei. IL-3: interleukin-3; CSF: kolónia stimuláló faktor; GM-CSF: a granulocyta-, monocyta- és megakaryocytaképzés közös CSF-a; EPO: erythropoietin; CFU-G: a neutrophil érési lánc CSF-a; M-CSF: a monocytaérés CSF-a; TP: thrombopoietin. Az itt nem magyarázott rövidítések jelentését ld. az 1. ábra szövegében.