A hematológiai malignus betegségeket hagyományosan myeloid (erythroid, granulocyta, monocyta és megakaryocyta sejvonalak) és lymphoid típusúra osztjuk. A malignus lymphoid betegségek felosztása mindig is problematikus volt, a non-Hodgkin lymphomákra sokféle beosztást dolgoztak ki (kieli klasszifikáció, Rappaport, NCI working formulation), de a myeloid kórképek FAB beosztása (krónikus myeloproliferatív kórképek, myelodysplasiás szindrómák - MDS, és akut myeloid leukémiák) sokáig megfelelőnek bizonyult.
A WHO szervezésében új klasszifikációt dolgoztak ki a malignus lymphomákra (REAL = Revised European-American Lymphoma classification, 1994), majd a myeloid kórképekre is (1999). A pathológusok és klinikusok által közösen kidolgozott rendszer fő szempontja az volt, hogy az új beosztás jobban megfeleljen a pathológiai entitásoknak, de a klinikai gyakorlatban is alkalmazható maradjon. A beosztásban a genetikai, morphológiai, immunológiai és klinikai jellegzetességek közül mindig az kerül előtérbe, amivel jobban körülhatárolhatók a klinikai entitások, nincs egyedüli vezérelv.
Az új klasszifikáció lehetőséget teremt arra, hogy felhasználjuk az újonnan megismert genetikai információkat. Ennek a folyamatnak nyilván az elején vagyunk, és várható, hogy a klasszifikáció folyamatos módosításra szorul majd. Mint az eddig elmondottak alapján várható, az új felosztás bonyolultabb, nehezebben tanulható az eddigieknél, de várhatóan jobban megfelel a valóságnak. Egy új klasszifikációs séma persze akkor jobb a réginél, ha jobban megfelel a gyakorlatnak, és végső soron alkalmazásával jobb gyógyulási eredmények érhetők el. Az új beosztások ilyen irányú vizsgálata már elkezdődött, de még messze nem zárult le.
Az új WHO beosztás "végleges" változata könyv alakban fog megjelenni a WHO International Histological Classification of Tumors sorozat WHO classification of neoplastic diseases of hematopoietic and lymphoid tissues c. kiadványában. (1999-ben "in press" jelzéssel, de tudomásom szerint még nem kapható.) A beosztás viszonylag részletes ismertetése a Journal of Clinical Oncology egy 1999-es számában (Vol 17, No 12, December, pp 3835-3849). Az online absztrakton kívül a cikk is elérhető, a tanulmányi asszisztenstől kérhető kölcsön másolásra.
A pathológusok vélekedése szerint külön csoportként kellene kezelni (myelodysplasiás/myeloproliferatív betegségek) néhány betegséget.
| A myeloid hematológiai betegségek beosztása | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
|
||||||||||
Krónikus lefolyású, klonális, őssejt eredetű kórképek, melyeket agy vagy több sejtvonalat érintő magas perifériás sejtszám és splenomegalia jellemez. A csontvelő hypercelluláris, de differenciálódás figyelhető meg, dysplasia nélkül.
| A krónikus myeloproliferatív betegségek beosztása | ||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
|
|||||||||||||
A legjelentősebb változás, hogy a WHO szerint CML-nek csak a Ph+ eseteket nevezzük. A Ph- eseteket (melyek rosszabb prognózisúak, és myelodysplasiás jelleget mutatnak) aCML (atypical CML) néven a myelodysplasiás/myeloproliferatív betegségek csoportjába soroljuk. Az aCML elnevezést nem tartják megfelelőnek, mert ez nem CML, de jobb híján megtartották.
A CML kezelésében óriási jelentőségű fejlemény, hogy 2001-ben az FDA gyorsított eljárásban engedélyezte a Glivec (imatinib mesylate, az USA-ban Gleevec) klinikai alkalmazását. Ez nem más, mint a Philadelphia kromoszóma képződése során létrejövő abl-bcr fúziós gén tirozin kináz hatású fehérjetermékének specifikus gátlószere. Kevés mellékhatás mellett, nagyon jó eredménnyel kezelhető vele a CML, és néhány más malignus daganat (GIST: gastrointestinal stromal tumor). Jelenleg még nem világos, hogy a kezeléssel milyen hosszú távú túlélés biztosítható, sajnos már megjelentek rezisztencia kifejlődéséről beszámoló közlemények.
A klinikusok szerint besorlohatók lennének az MPD csoportba, de a pathológusok szerint ez külön csoport. Az ide tartozó kórképek alapvetően myeloproliferatív jellegűek, de dysplasiás jelleggel.
| WHO: myelodysplastic/myeloproliferative diseases |
|---|
| Atypical myelogenous leukemia (aCML) |
| Chronic myelomonocytic leukemia (CMML) |
| Juvenile myelomonocytic leukemia (JMML) |
A CMML FAB szerint az MDS csoportba tartozott. Az esetek kb. fele inkább proliferatív, másik fele inkább dysplasiás jelleget mutat, mégsem indokolt a két megnyilvánulási formát külön betegségnek tartani.
Klonális őssejt eredetű kórképek, melyeket alacsony perifériás sejtszám,
rendszerint hypercelluláris, de morfológiai eltéréseket mutató csontvelő
jellemez. Chemotherápiás kezelésre rosszul reagálnak, és gyakran mennek
át akut leukémiába. A jellemző morfológiai eltérések a csontvelőben:
erythroid vonal: megaloblastos jellegek (mag/plazma érése elválik, néha
kétpúpú a vvt-k méretének eloszlása, egy nagyobb méretű csoport megjelenése
miatt; gyűrűs sideroblastok)
neutrophil sejtek: hypogranuláció, hyposzegmentálódás
thrombocyták: nagyok, kevés granulummal, rossz funkcióval
| Myelodysplastic syndromes | |||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
| ||||||||||||||||||||||
A főbb változások: megszűnt a RAEB-T. Korábban a FAB szerint:
| dg | blast a csv-ben |
|---|---|
| RA, RARS | <5% |
| RAEB | 5-20% |
| RAEB-T | 20-30% |
| AML | >30% |
a RAEB-T-nek az AML-től való elkülönítése sem pathológiai, sem klinikai szempontból nem indokolt. A RAEB-T esetek akut leukémiának minősülnek.
A CMML kikerült az MDS-ből. A CMML egyértelmű myeloproliferatív jellege miatt átkerült a MPD/MDS csoportba.
Új alcsoportként elkülönítették azokat a korábban RA, RARS-nak besorolt eseteket, ahol a dysplasia több sejtvonalat érint, mert ezek prognózisa rosszabb (refractory cytopenia with multilineage dysplasia).
Külön alcsoportként megjelent az 5q- szindróma (az 5-ös kromoszóma hosszú karjának elvesztése).
| AML classification | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
A változások lényege, hogy kiemelték a FAB beosztásból az egyértelmű genetikai eltéréseket és az MDS-sel kapcsolatos eseteket.
A genetika előrehaladásával jelentős változások történtek az akut leukémiák csoportosításában, egyes formák prognózisában és kezelésében. Régóta tudtuk, hogy számos citogenetikai eltérés kíséri az akut leukémiákat, de ez csak a legutóbbi időben vált klinikailag is hasznosítható információvá. A betegségre jellemző citogenetikai eltérés kimutatása hasznos lehet prognosztikai szempontból, az optimális kezelés kiválasztásában, és a kezelés sikerének megítélésében.
A legfontosabb változás az akut promielocitás leukémiát (FAB M3, az összes AML 5-10 %-a) érinti. Kiderült, hogy szinte minden esetben (98%) kimutatható egy reciprok transzlokáció (t15;17), melynek eredményeként a PML (promyelocytic leukemia) gén fúzionál a RAR-alpha (retinoic acid receptor-alpha) génnel. A fúziós gén fehérje produktuma gátolja a differenciálódást és az apoptózist, de ez a tapasztalatok szerint igen jól ellensúlyozható ATRA (all trans retinoic acid, tretinoin) adagolásával. Bár ez a szer is toxikus, alkalmazásával 70%-os gyógyulási ráta érhető el, s ezzel az M3 lett a legjobb prognózisú felnőttkori AML (online absztrakt elérhető a teljes szöveg is). Azokban a ritka esetekben, amikor a promielocitás leukémia más transzlokációval jár, a RAR-alpha gén más génekkel fúzionál.
Egy másik fontos transzlokáció a FAB M2 esetek 40%-ban megtalálható t(8;21). A fúziós gén terméke gátolja a CBFalpha (core binding factor) transzkripciós aktivátor által vezérelt gének átíródását. (online absztrakt, elérhető a teljes szöveg is).
Egyes abnormális gének kimutatása prognosztikailag jelentős.
Az RT-PCR (reverse transcriptase polymerase chain reaction) módszerrel nagyon hatékonyan kiszűrhetők azok a betegek, akik teljes remisszióban vannak ugyan, de a kezelt leukémiára jellemző abnormális gén aktív sejtjeik egy kicsi hányadában (ún. MRD: minimal residual disease). Bár a negatív eredmény nem zárja ki, a pozitív pedig nem mindig vonja maga után a relapsust, a vizsgálattal kiválaszthatók azok a betegek, akiknél további kezelés indokolt.
| WHO classification of lymphoid malignancies (part 1: non-Hodgkin types) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Főbb változások: megszűnt a kis/közepes/nagy malignitású kategóriákra való felosztás. Egyértelműen azonos betegségnek tartják pl. B sejtes CLL-t és a kis lymphocytás lymphomát ill. az akut ALL-t és a neki megfelelő lymphomákat. Új entitások jelentek meg (pl. extranodal marginal zone B cell lymphoma of MALT type, mantle cell lymphoma). Ezek közül különösen érdekes a MALT lymphoma, melynek a gyomorban megjelenő alakja Helycobacter dependens: H. pylori eradikáció után tartós remissziók érhetők el.
| WHO classification of lymphoid malignancies (part 2: Hodgkin disease) | |
|---|---|
| Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin's disease | |
| Classical Hodgkin's disease | |
| Nodular sclerosis Hodgkin's disease | |
| Lymphocyte-rich classical Hodgkin's disease | |
| Mixed-cellularity Hodgkin's disease | |
| Lymphocyte-depletion Hodgkin's disease | |